La novela comienza con todos los personajes principales que viajan en tren o en automóvil a un ferry que los llevará a una isla misteriosa llamada Indian Island. Cada invitado ha recibido una invitación de un Sr. o Sra. UN Owen, o una Sra. Constance Culmington, para venir a la isla. Vera Claythorne se va porque la Sra. UN Owen le ha ofrecido un trabajo de secretaria. Phillip Lombard va porque le han ofrecido cien guineas para ir. Miss Emily Brent recibió su invitación de alguien que cree recordar en unas vacaciones anteriores. El general Macarthur pretende que se reunirá con algunos viejos amigos militares. El Dr. Armstrong está en camino porque fue convocado para cuidar a unas pocas mujeres mayores con mucho dinero. El Sr. Blore ha sido enviado a espiar a los demás invitados; él es un ex detective. Finalmente, Anthony Marston conduce imprudentemente su auto deportivo hacia la casa con la creencia de que habrá una fiesta fabulosa con gente rica y famosa.
Mientras viajan hacia la isla, cada uno tiene un breve momento para recordar una experiencia traumática de su pasado. Cada uno, al parecer, ha estado involucrado de alguna manera con una muerte pasada. Para algunos, están claramente relacionados con las muertes. Para otros, la conexión es menos segura. Los invitados llegan al ferry. El capitán, Fred Narracott, cree que se trata de una tripulación extraña y no de la multitud joven y rica que esperaba. Cuando llegan a la isla, el Sr. y la Sra. Rogers, los sirvientes de la casa, los acompañan a sus habitaciones. Los personajes aprenden que en realidad no han conocido al Sr. y la Sra. UN Owen; los criados solo habían sido contratados unas semanas antes. En su habitación, Vera Claythorne descubre un viejo pergamino en su habitación. En él está la rima de los diez niños indios. La rima narra las acciones y muertes de diez niños indios. Cada uno es asesinado hasta que no hubo ninguno.
En la cena, los invitados comienzan a familiarizarse entre sí y se sienten más cómodos con su entorno. Más tarde, en el salón, todos se sientan a escuchar el sonido del océano cuando, de repente, una voz retumbante resuena por la habitación. La voz carga a los invitados con una lista de acusaciones. Cada invitado es nombrado y luego implicado en el asesinato de una persona. Cuando la voz cesa, hay un grito y el sonido de alguien cayendo. La Sra. Rogers se había desmayado al escuchar la voz leer su nombre. En la habitación contigua, los invitados encuentran un gramófono con un disco. Cuando reproducen el disco, vuelven a escuchar la voz. El Sr. Rogers fue el que puso el disco, pero jura que solo lo hizo siguiendo las instrucciones del Sr. Owen. Luego, cada invitado cuenta su historia de cómo fueron invitados a la isla. El Sr. Juez Wargrave señala que las iniciales de su anfitrión, UN Owen, son un acertijo: significa «¡DESCONOCIDO!» El juez les dice que un loco homicida pudo haberlos llamado a la isla.
Luego, el grupo comienza a explicar las circunstancias detrás de los actos de asesinato por los que son acusados. Cada invitado tiene una explicación razonable, aunque es obvio que algunos se sienten culpables por la incidencia. Solo Anthony Marston y Phillip Lombard parecen no mostrar remordimiento por las muertes que causaron. Rogers le dice al grupo que será de mañana antes de que el barco regrese con suministros para la isla. Mientras dice esto, Anthony Marston toma un sorbo de su bebida fresca y comienza a ahogarse. Cae al suelo y muere. Todos los invitados suponen que debe ser un suicidio, aunque esto parece tan improbable como que alguien tenga la oportunidad de poner veneno en su bebida. Cuando todos los invitados se van a la cama, Rogers entra al comedor y se sorprende al descubrir que falta una estatua de un anillo de diez estatuillas de indios pequeños.
A través de escenas de diálogo interno, el lector conoce las motivaciones detrás de algunas de las muertes de las que se acusa a cada invitado. El general Macarthur, por ejemplo, envió al amante de su esposa a la batalla sabiendo que lo matarían. Vera Claythorne recuerda el día en que le dijo a Cyril, el niño al que había estado cuidando, que podía nadar hasta una roca en el océano. Cyril se ahogó. Armstrong tiene un sueño vívido en el que se para junto al cuerpo de la mujer de la que se le acusa de asesinar. Le realizó una operación en estado de ebriedad. Armstrong es despertado por Rogers, quien le dice que su esposa no se despertará. Armstrong la revisa para descubrir que está muerta, probablemente envenenada por una dosis letal de somnífero. Después del desayuno de esa mañana, el general Macarthur comienza a tener la extraña sensación de que nunca abandonarán la isla. En la casa, Rogers descubre que falta otra figura de porcelana india y se asusta.
La señorita Brent y Vera Claythorne discuten las acusaciones de asesinato; La señorita Brent está segura de que los Rogers son culpables de matar a su cargo. La señorita Brent explica que la niña que está acusada de asesinar era una niña inmoral que quedó embarazada mientras trabajaba para ella. La señorita Brent la echó de su casa y la niña finalmente se suicidó. Lombard y Armstrong discuten la situación en la isla y Lombard sugiere que todos han sido llamados aquí para rendir cuentas por delitos por los que no pueden ser juzgados. Piden ayuda a Blore y comienzan a buscar en la isla escondites y pasadizos secretos, pero no encuentran nada.
Los invitados comienzan a acusarse mutuamente de conspirar en los crímenes. A Lombard se le pregunta por qué trajo una pistola a la isla, y Blore insinúa que quizás Armstrong puso veneno en el brandy de la Sra. Rogers. Durante el almuerzo, los invitados notan que pronto se avecina una tormenta en la isla. Armstrong va a llamar al general Macarthur para almorzar y descubre que ha sido asesinado por un traumatismo contundente en la cabeza. Cuando llevan el cuerpo del general a la casa, la tormenta estalla y la isla queda aislada del continente. Cuando regresan a su comida, el aviso de que solo quedan siete estatuillas indias.
Usando la razón y la lógica, el juez Wargrave lleva a todos los invitados a un proceso de deducción sobre quién debe ser el asesino. Nadie, proclama el juez, puede ser excluido «por su carácter, posición o probabilidad». Cada uno de los habitantes de la isla tuvo la oportunidad de provocar cada una de las muertes. Nadie, excepto los muertos, puede ser excluido.
Más tarde, todos los invitados se sientan y discuten sobre quién creen que podría ser el asesino. Cada uno tiene una teoría diferente, principalmente basada en el carácter de cada invitado. Durante el té, Rogers descubre que ha desaparecido una cortina del baño, un pequeño incidente curioso que aún provoca miedo. Después de la cena, todos los invitados cierran las puertas con llave, temerosos de lo que pueda suceder durante la noche. Rogers cierra la puerta del comedor para que el asesino no tenga oportunidad de romper a otro de los indios.
Por la mañana, se despiertan tarde para descubrir que Rogers no los ha despertado. En el comedor abierto, descubren que otra de las figuras indias se ha roto. Van a buscarlo y encuentran a la señorita Brent deambulando por la propiedad con su ropa de lluvia. Pronto descubren a Rogers, muerto, en la leñera. Le habían dado un golpe fatal en la cabeza mientras cortaba leña. Vera comienza a volverse un poco loca, preguntando si hay una colmena en la isla ya que el siguiente verso de la rima dice que un niño indio fue asesinado por la picadura de abejas.
Después del desayuno, todos, excepto la señorita Brent, van a la cocina a limpiar. La señorita Brent de repente comienza a sentirse somnolienta y pronto siente un pinchazo, como una picadura de abeja, en su cuello. Pronto, los invitados descubren el cuerpo de la señorita Brent en el comedor. Está muerta por una dosis de cianuro administrada con una aguja hipodérmica. Hay una abeja en la habitación. Armstrong admite que trajo una aguja con él como siempre lo hace. Cuando van a su habitación, encuentran que falta la aguja. Cada invitado luego se somete a una búsqueda de su persona. El juez Wargrave toma todas las medicinas de los invitados y las guarda para que nadie tenga acceso a ellas. Descubren que falta el revólver de Lombard y lo buscan en la casa, pero no lo encuentran.
Los invitados restantes ahora son más animales que humanos. Cada uno sospecha del otro. Vera decide que ya no puede sentarse en el salón con ellos y se va a su habitación a darse un baño. Cuando entra en la habitación, se ve invadida por el olor del mar. Huele exactamente como el día en que Cyril se ahogó. Siente que algo agarra su cuello. Ella grita y los hombres corren hacia su habitación. Piensan que acaban de evitar el próximo asesinato. Cuando regresan al salón, sin embargo, descubren al Sr. Juez Wargrave, equipado con la cortina del baño y el ovillo de lana de la Srta. Brent en su cabeza para parecer un juez en funciones. Armstrong se quita la peluca y descubre una herida de bala en la cabeza. Cuando todos se van a la cama esa noche, Lombard se sorprende al encontrar su revólver regresado al cajón de su mesita de noche. En su habitación, Vera nota por primera vez un gran gancho negro que cuelga del techo.
Temprano a la mañana siguiente, Blore se despierta y escucha pasos en el pasillo. Inmediatamente va a las otras habitaciones, sabiendo que el asesino debe ser la persona que no está en su habitación. Tanto Vera como Lombard responden a sus puertas, pero Armstrong no. Lombard y Blore comienzan a registrar la isla pero regresan para decirle a Vera que Armstrong ha desaparecido y que otra de las figurillas indias ha sido destrozada.
La tormenta pasa y el grupo intenta pensar en formas de salir de la isla. Están en un acantilado, emitiendo señales de emergencia cuando Blore se va para volver a la casa. Vera y Lombard escuchan un estrépito y van a la casa para encontrar a Blore muerta en el suelo. Le habían golpeado en la cabeza con un reloj de mármol con forma de oso, cumpliendo así un verso de la rima. Ambos creen ahora que el asesino debe ser Armstrong. Vuelven a los acantilados y Vera ve un montón de ropa tirada en la playa. Van y descubren que es el cuerpo de Armstrong. Se ha ahogado en el océano. Vera, sabiendo que el asesino es Lombard, saca el revólver del bolsillo. Cuando Lombard salta por el arma, Vera le dispara al corazón y lo mata. En estado de shock, Vera regresa a su habitación. Ella comienza a tener visiones de su amor perdido, Hugo, y recuerda el día en que Cyril se ahogó. Encuentra una soga colgando del gancho en su dormitorio. Se sube a una silla y se cuelga.
Algún tiempo después, dos detectives de Scotland Yard se sientan y discuten el curioso caso de los asesinatos en Indian Island. Repasan los hechos del caso, el orden en que cada uno es asesinado y el método por el que se encontraron con la muerte. Parece que Vera Claythorne sería la asesina ya que el cuerpo de Armstrong obviamente había sido tendido en la playa y porque Lombard había recibido las huellas de Vera en el revólver. Sin embargo, la silla en la que Vera se había parado para ahorcarse había sido movida después de su muerte, lo que significa que alguien estaba en la isla después de que se cometieron todos los asesinatos. La gente del continente, sin embargo, está segura de que nadie pudo haber abandonado la isla debido a la tormenta. La policía está exasperada por el caso.
El capítulo final de la novela es una carta de confesión firmada por el asesino. El asesino explica sus motivaciones y los medios para matar a los invitados. Les dice que siempre había tenido un agudo sentido de la justicia y que había querido que su acto de asesinato fuera una gran obra de arte. Había matado a los invitados por orden de culpabilidad, siguiendo la canción infantil lo mejor posible. El asesino les dice que el asesinato del juez había sido una artimaña; Armstrong lo había ayudado a fingir su propia muerte para poder espiar a los otros invitados y determinar quién era realmente el asesino. Fue con gran placer que el asesino observó cómo los invitados descendían a la barbarie psicológica antes de que Vera Claythorne finalmente se quitara la vida. Luego, el asesino estableció un método para suicidarse con un disparo en la cabeza. Primero había escrito esta confesión, la metió en una botella y la arrojó al mar. La carta está firmada por Lawrence Wargrave.