Volpone, rico y sin hijos, es un estafador que atrae a los cazadores de legado pretendiendo estar al borde de la muerte. Los «clientes» de Volpone, incluidos Corvino, Corbaccio, Voltore y Lady aspirante a política, le traen regalos con la esperanza de ser incluidos en su testamento. En la apertura de la obra, Volpone ofrece un soliloquio en el que literalmente adora su oro mientras su sirviente Mosca, a menudo llamado su parásito, revolotea y periódicamente lo interrumpe con halagos. Nano, Castrone y Androgyno, los bufones de Volpone, entran y realizan una parodia que da un relato sarcástico de la transmigración del alma de Pitágoras. La entrada de Voltore, un abogado, despacha a los bufones. Voltore trae un plato antiguo y le dicen que será el único heredero de Volpone. Corbaccio y Corvino entran en sucesión, trayendo una bolsa de monedas de oro y una perla, respectivamente, y también se les dice que serán herederos de la fortuna de Volpone. Mosca es responsable de su engaño, incluida la falsa creencia de Corbaccio de que desheredar a su hijo Bonario eventualmente pagará dividendos. La dama aspirante también llega a la puerta, pero se le dice que regrese más tarde. Mosca describe la belleza de la esposa de Corvino, Celia, a Volpone, quien decide que debe verla por sí mismo. Acuerdan ir a su casa disfrazados.
Los compañeros ingleses Sir Politic Aspirantes y Peregrine se ven en la plaza pública fuera de la casa de Corvino en la apertura del segundo acto. Discuten una serie de rumores sobre animales que Sir Politic interpreta como malos augurios para el estado inglés. Mosca y Nano interrumpen su discusión cuando entran para preparar un escenario. Volpone, disfrazado de charlatán, sube al escenario y ofrece un argumento de venta para un elixir. Cuando le pide un pañuelo al público, Celia le arroja el suyo. Corvino entra y dispersa furiosamente a la multitud.
De vuelta en su casa, Volpone se desmaya por Celia. Le da permiso a Mosca para usar su fortuna de la forma que sea necesaria para cortejar a Celia. En la casa de Corvino, Corvino reprende duramente a Celia por mostrar su favor a un charlatán. Él blande su espada y la amenaza con violencia física antes de que Mosca llame a la puerta. Mosca le dice a Corvino que Volpone se está recuperando pero que necesita una compañera para mantener su salud. Después de la debida consideración, Corvino le ofrece a Celia y va a decirle que se prepare para un banquete en la casa de Volpone.
El tercer acto comienza en la calle con un soliloquio de Mosca sobre la supuesta superioridad de los parásitos naturales frente a los aprendidos. Entra Bonario y desprecia a Mosca, que rompe a llorar. Mosca luego le dice a Bonario que Corbaccio planea desheredar a Bonario. Mosca se ofrece a que Bonario lo escuche por sí mismo. De vuelta en la casa de Volpone, el entretenimiento proporcionado por Nano, Castrone y Androgyno es interrumpido por la entrada de Lady Aspirante, quien le habla a Volpone y le trae una gorra que ella misma hizo. Mosca entra y despacha con ella diciéndole que vio a su esposo Sir Politic en una góndola con otra mujer. Mosca esconde a Bonario para que sea testigo de la conversación con Corbaccio. Sin embargo, Corvino y Celia llegan temprano y Mosca se ve obligado a trasladar a Bonario a la galería. Después de una considerable deliberación, Celia se ve obligada a estar a solas con Volpone, quien le revela que en realidad no está enfermo. Volpone le ofrece su fortuna, pero ella la rechaza. Justo cuando comienza a forzarse sobre ella, Bonario salta y rescata a Celia, saliendo por la ventana. Mosca, que ha sido herido por Bonario, entra y atiende a Volpone. Mosca entonces convence a Corbaccio y Voltore de ir tras Bonario.
En la apertura del cuarto acto, Sir Politic y Peregrine discuten las costumbres de un caballero. Sir Politic detalla sus planes para hacerse rico rápidamente, uno de los cuales consiste en vender el estado veneciano a los turcos. Lady Aspirante entra y acusa a Peregrine de ser una mujer que está seduciendo a su marido. Mosca entra y convence a la futura dama de que la seductora de su marido es Celia. Aunque Lady Aspirante se disculpa con él, Peregrine jura vengarse de Sir Politic por su humillación.
En el Scrutineo, Voltore, Corbaccio, Corvino y Mosca aclaran su historia. Aunque se ponen del lado de Bonario y Celia en la apertura del caso, los Avocatori finalmente se alinean con Voltore, quien argumenta que Bonario cometió adulterio con Celia e intentó matar a su padre. La dama aspirante a testifica que Celia sedujo a su marido. Bonario y Celia no tienen testigos propios, por lo que pierden el caso.
El soliloquio de Volpone al comienzo del quinto acto presagia su castigo al final del quinto acto. Se queja de que, durante el proceso judicial, comenzó a sentir los dolores que tanto tiempo ha estado fingiendo. Se bebe una copa de vino para «sacudirse» (5.1.8) y entra Mosca para celebrar su insuperable obra maestra. Mosca incita a Volpone a comenzar a engañar a sus «clientes», por lo que Volpone escribe un testamento en el que nombra a Mosca como heredero y hace correr la voz de que está muerto. Cuando los «clientes» de Volpone entran y descubren que han sido engañados, Mosca los regaña uno por uno mientras Volpone mira desde detrás de la cortina. Volpone y Mosca deciden disfrazarse y seguir atormentando a los «clientes» en la calle.
En la casa de Sir Politic, Peregrine le gasta una broma pesada a Sir Politic. Fingiendo ser un mensajero, Peregrine le dice a Sir Politic que ha sido denunciado por su plan de vender Venecia a los turcos. Sir Politic entra en pánico, ordena a sus sirvientes que quemen sus notas y se esconde bajo un gran caparazón de tortuga justo cuando tres comerciantes, vestidos de estadista, entran en la casa. Una vez que los comerciantes descubren a Sir Politic bajo el caparazón, Peregrine le dice que están parejos y se va. Sir Politic decide dejar Venecia para siempre, ya que su reputación se ha visto tan dañada.
En la calle, Volpone, disfrazado de comendador, atormenta a Corbaccio, Corvino y Voltore fingiendo que ha escuchado la noticia de que heredaron una fortuna. Voltore resquebraja y va al Scrutineo para confesar que mintió durante el caso judicial anterior. Le da sus notas a los Avocatori, pero cuando Volpone, todavía disfrazado, le dice que Volpone todavía está vivo, Voltore se retracta de su confesión y finge que estaba poseído mientras lo hace. Mientras debatía si entregarse, Volpone descubre que Mosca lo ha dejado fuera de su propia casa. Tras ser convocado por los Avocatori, Mosca llega al Scrutineo y afirma que Volpone está muerto. Volpone le ruega que le diga que Volpone todavía está vivo, pero Mosca exige la mitad de su fortuna. Cuando Mosca y Volpone no pueden acceder a compartir la fortuna, Volpone es detenido por funcionarios de la corte. Sin embargo, antes de que se lo lleven, Volpone se desenmascara y lleva a Mosca con él. Los Avocatori luego imponen castigos a Volpone, Mosca y al resto de los «clientes». Para concluir la obra, Volpone se dirige al público y pide un aplauso.