Uno de nosotros está mintiendo sigue a cuatro personajes diferentes mientras sus vidas se desarrollan después de que su compañero de clase Simon Kelleher muere durante la detención después de beber de un vaso cubierto con aceite de maní. Bronwyn Rojas, Nate Macauley, Addy Prentiss y Cooper Clay estaban detenidos con Simon, y son los cuatro narradores del libro. Todos fueron detenidos por supuestamente traer sus teléfonos a clase; sin embargo, los teléfonos no eran realmente sus teléfonos celulares, sino que estaban colocados en ellos. Durante la detención, Simon los acusa de ser cuatro estereotipos diferentes: el deportista, el cerebro, la princesa y el criminal. Los adolescentes se distraen brevemente con un accidente automovilístico. Entonces Simon tiene una reacción alérgica. Los estudiantes buscan un EpiPen en la escuela, pero ya no están. Simón muere.
Los cuatro narradores se convierten en sospechosos del asesinato de Simon, ya que cada uno de ellos tenía un motivo para matar a Simon: ejecutó una aplicación de chismes llamada About That, y su siguiente publicación fue presentar sus secretos más oscuros. Cuando son acusados, los secretos salen a la luz gradualmente, en parte debido a las publicaciones en Tumblr del supuesto asesino. Sus vidas cambian como resultado: Addy engañando a su novio Jake Riordan resulta en su ruptura y su ostracismo; El hacer trampa de Bronwyn en la clase de química pone en peligro su admisión a Yale y la envía a los brazos de Nate; La homosexualidad de Cooper pone en juego su futuro en el béisbol y revela falsos amigos; y el historial criminal pasado de Nate, incluido el tráfico de drogas, finalmente lo lleva a la cárcel, acusado del asesinato de Simon.
Los cuatro sospechosos se acercan y comienzan a defenderse de las burlas de sus compañeros. Todos creen que ninguno de ellos es culpable e intentan averiguar qué sucedió realmente. Cuando arrestan a Nate, lo que está en juego aumenta. Bronwyn localiza al conductor en el accidente automovilístico que ocurrió durante la detención, y descubre que Simon le había pagado para que chocara. Es entonces cuando se dan cuenta de que la muerte podría haber sido un suicidio, ya que Simon estaba deprimido. La única amiga de Simon, Janae, también está actuando de manera extraña, lo que sugiere que está ocultando algo.
Después de que Addy se enfrenta a Janae, ella revela un «manifiesto» en el que Simon explica que desea morir, mientras arruina la vida de quienes lo rodean. Esperaba que su reputación se manchara para siempre. También se revela que Simon tenía un cómplice: Jake. Quería vengarse de Addy por hacer trampa. Jake intenta matar a Addy cuando descubre la verdad, pero Cooper la salva. La verdad se revela a la policía y todos son gratuitos. El epílogo explica cómo sus vidas se están calmando lenta pero seguramente, con el romance de Nate y Brownyn profundizándose.
