Un estudio en escarlata comienza con el Dr. John Watson, el narrador, que se instala en Londres para recuperarse de una herida y enfermedad que sufrió mientras actuaba como médico militar durante la Segunda Guerra de Afganistán. Un día se encuentra con un conocido, Stamford, mientras está en un bar. Watson le confía a su amigo que necesita un nuevo arreglo de vivienda, ya que el anterior era demasiado caro. Stamford responde que otro amigo suyo también ha expresado este deseo, y lleva a Watson al laboratorio de la universidad donde su amigo, Sherlock Holmes, está trabajando en un experimento.
Stamford ofrece algunos antecedentes sobre Holmes, como el hecho de que se desconoce su verdadera profesión, que es excéntrico y brillante, y que sus conocimientos son especializados pero diversos. Después de discutir sus idiosincrasias personales, Holmes y Watson deciden vivir juntos. Watson observa al enigmático Holmes y observa su extraño comportamiento e intereses. La distribución de la vivienda resulta agradable para ambos hombres.
Una mañana, Watson se da cuenta de un artículo sobre el arte de la deducción basada en la observación. El más mínimo detalle puede producir una multiplicidad de información. Watson se burla de esta teoría, pero se sorprende al saber que Holmes fue el autor del artículo. Holmes explica que es un detective consultor; sus poderes de observación y deducción racional y razonada le permiten ayudar a los clientes e incluso resolver delitos. Lamenta que haya habido muy pocos casos buenos últimamente.
Sin embargo, un buen caso pronto cae en su regazo cuando el detective Gregson de Scotland Yard le pide que lo ayude a resolver un crimen cometido recientemente. Holmes le pide a Watson que lo acompañe y viajan a una casa vacía en un barrio de Londres. Allí observan una escena del crimen que incluye huellas de taxis en la calle y huellas en el patio, un muerto que ha sido envenenado pero no robado tendido en una habitación, y la palabra RACHE (la palabra alemana para venganza) en sangre en el pared. El anillo de bodas de una mujer se cae del cuerpo cuando se levanta. El nombre del muerto es Enoch Drebber y era de Cleveland. Había una nota para su secretario, Joseph Stangerson.
Durante los dos días siguientes, Watson observó cómo más piezas del rompecabezas encajaban en su lugar para Holmes. Le informó a Watson cómo determinó la edad y la altura del asesino a partir de sus observaciones, así como su complexión. Una entrevista con el alguacil de guardia esa noche reveló que un hombre borracho en la calle era probablemente el asesino que regresó por el anillo. En medio de la investigación, otro detective de Scotland Yard en el caso llamado Lestrade, a quien Holmes respetaba, irrumpe en el apartamento de Holmes y Watson anunciando que Stangerson también había sido asesinado. Esto resultó ser el resultado de un apuñalamiento, no de veneno. En la habitación de Stangerson había una caja de píldoras que Holmes identificó como el método de muerte para Drebber. Con esta información, Holmes anuncia con entusiasmo que su investigación está completa. Momentos después, un taxista al que llamó Holmes llegó para recogerlo. Holmes estalló en que este hombre, Jefferson Hope, es el asesino de Drebber y Stangerson. Con la ayuda de Watson y los detectives, el hombre fue sometido. Este es el final de la primera parte.
La segunda parte comienza con una vívida descripción del salvaje, aislado y peligroso gran desierto estadounidense. Había dos viajeros que luchaban por sobrevivir después de la muerte de sus compañeros: el alto y demacrado John Ferrier, y su pequeña y adorable hija adoptiva Lucy. Fueron rescatados del hambre por una caravana masiva: los Santos de los Últimos Días en su éxodo. Su líder Brigham Young permitió que Ferrier viajara con ellos si se convertía; este último estuvo de acuerdo. La caravana continuó hacia Utah.
Los años siguientes vieron explotar la población y la riqueza del sitio elegido por los mormones de Salt Lake City. Ferrier prosperó entre los mormones, pero se negó a casarse. Lucy creció hermosa e independiente. Un día fue salvada de estar cerca de la muerte en una manada de ganado en estampida por el apuesto, solitario y trabajador cazador / minero Jefferson Hope. Los dos se enamoraron y Ferrier les dio permiso para casarse cuando Hope regresó de un viaje de unos meses.
Esto fue inaceptable para Brigham Young, quien visitó personalmente a Ferrier y le ordenó a Lucy que se casara con uno de los hijos de los Ancianos, Enoch Drebber o Joseph Stangerson. Le dio a Ferrier un mes para que ella decidiera. El comportamiento de Young era típico de la manera en que los mormones se habían estado comportando; una vez fueron perseguidos, pero ahora se habían convertido en perseguidores. Su comunidad era reservada, violenta, controladora y exclusiva. Ferrier había odiado a los mormones durante mucho tiempo y le prometió a su hija que no tendría que casarse con ninguno de los hijos y que podrían escapar.
Drebber y Stangerson visitaron arrogantemente la casa de Ferrier para hablar con él sobre Lucy, pero los echó. Este atroz acto de falta de respeto aumentó la vigilancia y las amenazas impuestas a Ferrier y su hija. Finalmente, la noche antes de que terminara el mes, Jefferson Hope llegó a su casa en medio de la noche y los tres escaparon a las montañas. Desafortunadamente, cuando Hope se fue a cazar para alimentar a los fugitivos hambrientos, regresó a un campamento vacío: Ferrier había sido asesinado y Lucy secuestrada para casarse.
Hope regresó a Salt Lake City y se enteró de que Lucy se había casado con Drebber unos días antes. En un mes murió de dolor de corazón. Hope juró que se pasaría la vida exigiendo venganza por los asesinatos (consideró la muerte de Lucy como un asesinato virtual). Hope se quitó el anillo de bodas de su dedo muerto antes de ser enterrada y huyó de Utah para elaborar un plan y recaudar dinero.
Rastreó a Drebber y Stangerson por toda Europa. Los dos hombres habían sido parte de un grupo marginal de mormones que se había separado. También eran conscientes de que Hope había seguido sus pasos durante muchos años y siempre se las arreglaba para ir un paso por delante de él. Hope finalmente se enteró de que estaban en Londres y puso en marcha su plan para asesinarlos.
En este punto, la narración vuelve a Holmes, Watson, los detectives y su detenido. Hope fue llevado a la comisaría pero pide contar su historia porque no podría tener un juicio ni ir a la cárcel. Los hombres se enteraron de que esto se debía a que Hope tenía un aneurisma aórtico que podía estallar cualquier día. Se le permitió terminar su narración.
Hope explicó cómo consiguió un trabajo como taxista y rastreó a Drebber y Stangerson. Pilló a Drebber borracho una noche y lo mató con veneno. Trató de hacer lo mismo con Stangerson, pero tuvo que apuñalarlo en defensa propia cuando este último se defendió. Permaneció conduciendo el taxi durante unos días para no parecer sospechoso. Al día siguiente, Hope fue descubierto muerto de aneurisma, con una sonrisa pacífica en el rostro.
Holmes habló con Watson sobre su capacidad para razonar al revés; este método lo ayudó a resolver el caso. Además, aclaró las formas en que descubrió ciertos aspectos del caso, especialmente que se trataba de una mujer. La novela termina con Holmes y Watson leyendo un artículo de periódico sobre el final de la investigación; sólo menciona a Holmes como un detective aficionado que ayudó, pero dio crédito principal a Lestrade y Gregson.