Ernesto “Che” Guevara, un estudiante argentino de medicina de veintitrés años, decide tomar un descanso de sus estudios y viajar por América Latina hasta América del Norte en su motocicleta “La Poderosa” con el bioquímico y amigo Alberto Granado.
Despedirse de su novia Chichina es difícil, pero Guevara sabe que está destinado a vagar y ver mundo. Los primeros lugares de viaje son en Argentina, donde se encuentran con amigos, comen y beben bien, y continúan haciendo que la precaria bicicleta les funcione. Guevara sufre un ataque de gripe pero se recupera.
Después de salir de Argentina, se dirigen a Chile en barco. En Chile, son celebridades locales por su trabajo sobre la lepra; un artículo de periódico sobre ellos y sus aventuras les asegura alojamiento y comida muchas veces mientras están en Chile. Desafortunadamente, la moto choca demasiadas veces y no se puede revivir, por lo que Guevara y Alberto entran en la nueva fase de su viaje como “vagos sin ruedas”.
En Chile, combaten un incendio con un cuerpo de bomberos, recorren las calles de la ciudad de Valparaíso, juegan al fútbol y tratan, sin éxito, de llegar a Isla de Pascua. Guevara atiende a una pobre mujer enferma y reflexiona sobre cómo ella es como todos los pobres que sufren y mueren, y cómo el gobierno debería gastar más dinero en cosas socialmente útiles en lugar de promocionar su propio poder.
Para evitar viajar por el desierto, los hombres deciden subirse a un barco porque no pueden pagar el pasaje. Se las arreglan para llevarse esto a cabo escondiéndose en el retrete, que apesta tanto que tienen que anunciarse al capitán. Se les permite quedarse y trabajar.
En sus últimas semanas en Chile, visitan minas de cobre, lagos, zonas áridas de matorrales y el encantador pueblo de Arica. Guevara queda impresionado cuando reflexiona sobre cómo los exploradores españoles del pasado llevaron a cabo sus conquistas en lugares como este. También compara a Chile con Argentina, señalando que el primero está luchando mucho más que el segundo.
Guevara y Alberto llegan a Perú y comienzan a escalar montañas en camiones en los que se enganchan. Se encuentran con peruanos que les cuentan sobre el estado actual de los pobres peruanos así como también les iluminan ciertos aspectos del pasado y ciertos rituales.
Cuzco es un punto culminante para los hombres, y Guevara escribe sobre lo multifacética que es la ciudad: como él la ve, hay tres Cuzcos diferentes que atraen a diferentes personas que la visitan. Machu Picchu y Huayna Picchu los fascinan, así como la fusión de la arquitectura, la cultura y la vestimenta india y española.
Después de un par de semanas, Guevara y Alberto se trasladan a Lima, que es un arduo viaje compuesto por múltiples cambios de vehículos. Lima es bonita y algo moderna, también luce aspectos de múltiples culturas. Los hombres exploran museos, se reúnen con otros leprólogos y viajan en bote a la colonia de leprosos de San Pablo, visitan a los indígenas de la tribu Yaguas y toman una balsa desde la colonia hacia Colombia.
Guevara y Alberto se separan después de llegar a Venezuela, lo que pone a Guevara melancólico. Concluye su relato de viaje afirmando su compromiso con la revolución, con la lucha contra el imperialismo estadounidense y preparándose para el sacrificio en esta gran batalla.