San Manuel Bueno, mártir es una historia sobre la vida de un sacerdote inusual llamado Don Manuel. ¿Qué lo hace tan inusual? Bueno, puede que sea el único sacerdote del mundo que no cree en Dios. Coincide con la afirmación de que la religión es el opio del pueblo, y se siente agobiado por su responsabilidad de ser quien administre este opio.
La mayor parte de la historia se cuenta desde la perspectiva de Angela Carballino, una mujer de unos cincuenta años que quiere dejar constancia de los recuerdos de sus primeros años. En sus memorias confesionales, ella revela que Don Manuel, el gran hombre que amaba ayudar a otras personas, había vivido una vida llena de confusión espiritual.
Cuando era niña, Ángela fue criada por una mujer profundamente religiosa, y le enseñaron a ser obediente y amar a Dios. Cuando Ángela conoce a Don Manuel, se da cuenta de inmediato de que el hombre no es como otras personas: tiene un papel especial e importante como ancla espiritual para los aldeanos, un papel que cumple con éxito. Don Manuel es amado por todos en el pueblo, ya que trabaja duro para reparar familias rotas, curar a los enfermos y vestir a los pobres. Ángela pronto desarrolla un vínculo estrecho con Don Manuel, yendo con frecuencia a los confesionarios y hablándole de todas sus preocupaciones y dudas.
Ángela también tiene un hermano, Lázaro, que pasa muchos años viviendo en el Nuevo Mundo. Cuando Lázaro llega a casa, está consternado por lo que ve como el estilo de vida rural y atrasado de su familia, y trata de convencer a su madre de que mude a la familia a una gran ciudad. Sin embargo, su madre se niega enojada a irse; está demasiado apegada a su pueblo ya Don Manuel
Había una cosa más importante sobre Lázaro: no cree en Dios y cree que todos los funcionarios religiosos son corruptos y malvados. Sin embargo, incluso Lázaro no puede evitar admirar el espíritu bondadoso de Don Manuel al conocerlo. El punto de inflexión para Lázaro llega cuando su madre y la de Ángela enferman de muerte. En el lecho de muerte de su madre, Don Manuel conmueve a Lázaro para prometerle que rezará por ella. Esta experiencia acerca a Lázaro y Don Manuel, y pronto Lázaro entra en la parroquia con Don Manuel.
Entonces, Lázaro se acerca a Don Manuel, y el sacerdote le cuenta su secreto más profundo: él tampoco cree en Dios. Además, cree que la religión es una mentira destinada a disfrazar una verdad terrible: los humanos nacen sin otra razón que la de morir. Al encontrar un terreno común en esta creencia, los dos hombres se acercan aún más. Angela se horroriza cuando descubre esta creencia compartida. Sin embargo, a través de conversaciones con Don Manuel y Lázaro, llega a aceptar que es necesario que los lugareños de Valverde de Lucerna nunca descubran esta verdad sobre Don Manuel.
En el epílogo de la historia, se revela que estas memorias no nos las lee Ángela misma, sino un narrador diferente y separado. Este narrador, que podría ser Miguel de Unamuno o una persona completamente diferente, afirma que creen que el relato de Ángela Carballino es cierto, y que aunque no se resuelva nada a través de estas memorias, esperan que la historia persista y perdure en todo el mundo y «En la novela divina de nuestra existencia».