La zona caliente rastrea los verdaderos eventos que rodearon un brote del virus del Ébola en una instalación de monos en Reston, Virginia, a fines de la década de 1980. Para contextualizar el peligro que representa este brote, Preston proporciona antecedentes sobre varios otros brotes virales, particularmente en África en las décadas de 1970 y 1980. El resultado es un thriller científico trepidante que, aunque carece de la narrativa tradicional de una obra de ficción, es tanto más aterrador porque describe hechos reales. Si bien Preston no exagera el peligro del Ébola y otros filovirus, argumenta que la mayor amenaza radica en virus emergentes como el virus del SIDA, cuyo efecto sobre la raza humana aún no se puede medir.
El libro comienza en Kenia en 1980, donde Preston describe la exposición y muerte del expatriado francés Charles Monet debido al virus de Marburg. Preston retrata los síntomas y la muerte sangrienta de Monet con extremo detalle, proporcionando al lector una percepción inmediata del virus como un depredador con el potencial de diezmar a una gran población. A continuación, el autor proporciona antecedentes sobre el primer brote del virus de Marburg en una fábrica de vacunas en Marburg, Alemania, en 1967.
En los siguientes capítulos, el libro describe los brotes que ocurrieron cuatro años antes de la muerte de Monet. Primero, Preston destaca un brote de la cepa de Sudán del virus del Ébola, que primero ataca a un comerciante tranquilo llamado Yu G. antes de extenderse por todo su distrito. Luego, la narrativa cambia a un brote aún más horrible de ébola Zaire, que aparece simultáneamente en docenas de aldeas como resultado del uso de agujas sucias en una clínica médica. Ambos brotes causan cientos de muertes, pero Preston brinda detalles particulares sobre la muerte de una mujer, una enfermera llamada Mayinga N. que se infecta con Ébola Zaire en el Hospital Ngalemia y pasa dos días en la ciudad capital antes de ser puesta en cuarentena.
En medio de la descripción de brotes específicos y víctimas de los filovirus, Preston también se enfoca en varios científicos y personal militar estadounidenses que pasan sus vidas vistiendo trajes espaciales e investigando agentes calientes. A pesar de los peligros que rodean a estos virus letales, los individuos se esfuerzan por aprender tanto como sea posible, todo con la esperanza de eventualmente desarrollar una vacuna o cura que proteja a la raza humana. Una de estas científicas es Nancy Jaax, una veterinaria del ejército y madre de dos niños que se especializa en agentes calientes en Fort Detrick en Maryland. Durante un experimento sobre el ébola en 1983, Jaax sufre una exposición cercana al ébola después de rasgarse su traje espacial en medio de una disección. Varios años después, se le pide a Jaax que examine muestras de tejido de monos que están muriendo de un virus desconocido en las instalaciones de Reston. Cuando Jaax identifica el virus como una nueva cepa de Ébola, el Ejército de los Estados Unidos y los Centros para el Control de Enfermedades coordinan una operación secreta para contener el virus antes de que se propague a la población humana.
Si bien la instalación de Reston está marcada como una «zona caliente», un equipo SWAT tiene la tarea de ingresar al edificio, sacrificar a cientos de monos y recolectar muestras de sangre y tejido para su estudio adicional. La operación está plagada de desastres cercanos: el traje espacial de una mujer funciona mal mientras está en una habitación contaminada, un mono infectado escapa de su jaula y un científico casi es mordido por un mono que no está debidamente sedado. Finalmente, el equipo logra matar a todos los monos y descontaminar completamente la instalación. Se revela que la cepa de Ébola, conocida como Ébola Reston, es mortal para los monos pero asintomática en los humanos.
Al final del libro, el autor visita Kitum Cave, un lugar turístico en Kenia que fue visitado por dos víctimas del virus de Marburg antes de desarrollar síntomas. Una expedición científica anterior a la cueva no logró identificar la fuente del virus. Sin embargo, Preston decide visitar, no solo para explorar las posibles fuentes de la enfermedad, sino para estar en el lugar donde la historia de La zona caliente comienza.