La esposa del tigre describe la relación entre Natalia, una joven profesional de la medicina que vive en un país de los Balcanes, y su abuelo, un célebre médico que falleció recientemente. La novela de Obreht comienza con un recuerdo de Natalia y su abuelo visitando el zoológico de la ciudad para ver a los tigres, una rutina de ellos en la infancia de Natalia. A partir de ahí, la novela se acerca a la actualidad: la adulta Natalia y una amiga suya, Zora, se dirigen al pueblo de Brejevina, donde administrarán medicinas a los huérfanos en un monasterio local. Durante el viaje, Natalia se entera de la muerte de su abuelo. No obstante, continúa hasta la casa de sus anfitriones, Barba Ivan y su esposa Nada.
Surgen nuevas tareas y conflictos durante el tiempo de Natalia en Brejevina. Se encuentra con un grupo de familiares que están tratando de localizar los restos de un primo enterrado hace mucho tiempo y cuyos hijos no se encuentran bien; también viaja a un pequeño pueblo, Zdrevkov, para recuperar las pertenencias de su abuelo fallecido. Sin embargo, gran parte de la narrativa se estructura como recuerdos de la infancia y la adolescencia de Natalia, que fueron moldeados por el caos y la guerra que enfrentó su generación en su conjunto. También transmite una gran cantidad de información sobre su abuelo y sobre dos misteriosas figuras que dieron forma a su vida, el Hombre Inmortal y la Esposa del Tigre.
El Hombre Inmortal, Gavran Gaile, conoció al abuelo de Natalia en tres ocasiones distintas: en una ciudad que padecía una enfermedad pública, en un lugar de peregrinaje y en la ciudad de Sarobor durante un estado de sitio. Durante la primera de estas reuniones, el Hombre Inmortal hace una apuesta contra el abuelo de Natalia, quien duda de que Gavran, o «Gavo», sea inmortal: el abuelo de Natalia promete su preciada copia de Kipling. El libro de la selva contra Gavo, y pierde la apuesta cuando Gavo sobrevive mucho tiempo bajo el agua. Sin embargo, Gavo se niega a aceptar el artículo prometido. En las últimas ocasiones, el Hombre Inmortal explica más sobre sus antecedentes (ha sido condenado a vivir eternamente por su tío) y revela que sus ideas sobre la muerte y el conocimiento han evolucionado (llega a creer que es mejor nunca decirle a la gente que van a morir, para que no entren en pánico).
La esposa del tigre, cuyo verdadero nombre nunca se conoce, es una niña musulmana sordomuda del pueblo rural de Galina, donde creció el abuelo de Natalia. Durante la Segunda Guerra Mundial, un tigre escapó del zoológico de la ciudad y se dirigió al campo, finalmente se instaló en las afueras de Galina. La esposa del tigre, que se había casado con el carnicero del pueblo, alimentó al animal con trozos de carne. Otros aldeanos entraron en pánico y algunos de los hombres, incluido el carnicero, un hombre severo y violento llamado Luka, hicieron un intento fallido de cazar al tigre.
Con el tiempo, surgen supersticiones y miedos en torno a la esposa del tigre. Luka, que alguna vez fue un hombre sensible y un músico de cierta habilidad, desaparece misteriosamente. Entonces se descubre que la esposa del tigre está embarazada: muchos aldeanos creen que está embarazada del diablo, pero el abuelo de Natalia y su abuela, la madre Vera, muestran cierta amabilidad a la joven aislada. Decidida a erradicar al tigre, la gente de Galina consigue la ayuda de Darisa the Bear, una célebre cazadora. Sin embargo, Darisa también falla. La evidencia de su muerte la encuentra Marko Parovic (el mismo hombre que le proporciona a Natalia gran parte de su información sobre Galina y su tradición). Los hombres de la ciudad están listos para actuar contra la esposa del tigre. Sin embargo, el boticario de la ciudad evita un conflicto mayor engañando a la esposa del tigre para que beba veneno, y convierte al abuelo de Natalia en un participante inconsciente de esta treta.
Al final de la novela, los excavadores han desenterrado con éxito a su primo. Natalia se ofrece voluntaria para vigilarlos en una vigilia y, mientras lo hace, descubre nueva información sobre sus anfitriones: Barba Ivan ha estado fingiendo ser un espíritu conocido como un mora (que recolecta ofrendas funerarias). También le cuenta a Natalia sobre su hijo fallecido, Arlo.
En su sección final de recuerdos, Natalia afirma que ha mantenido en secreto las actividades de Barba Ivan y explica el destino de algunos de sus otros compañeros. Zora ahora trabaja en el Instituto de Neurología de Zúrich, y el abuelo de Natalia es considerado un héroe entre los médicos más jóvenes: después de todo, había ido a Zdrevkov en un intento por salvar a dos niños que habían resultado heridos por una mina terrestre. Sin embargo, su copia de El libro de la selva ha desaparecido. Por su parte, el tigre sigue acechando a la gente de Galina, habiendo logrado algo así como la inmortalidad en sus mentes y en la de Natalia.