Cuando se abre la obra, Tebas sufre una plaga que deja estériles sus campos y sus mujeres. Edipo, el rey de Tebas, envió a su cuñado Creonte a la casa de Apolo para preguntarle al oráculo cómo acabar con la plaga. Creonte regresa con buenas noticias: una vez que se encuentre al asesino del rey anterior, Layo, Tebas se curará de la plaga (Layo era el marido de Yocasta antes de casarse con Edipo). Al escuchar esto, Edipo jura que encontrará al asesino y lo desterrará. El Coro (que representa al pueblo de Tebas) sugiere que Edipo consulte a Tiresias, el profeta ciego. Edipo les dice que ya ha enviado a buscar a Tiresias.
Cuando llega Tiresias, parece reacio a responder a las preguntas de Edipo, advirtiéndole que no quiere saber las respuestas. Edipo lo amenaza de muerte, y finalmente Tiresias le dice que el mismo Edipo es el asesino y que su matrimonio es una unión pecaminosa. Edipo toma esto como un insulto y llega a la conclusión de que Creonte le pagó a Tiresias para que dijera estas cosas. Furioso, Edipo lo despide, y Tiresias va, repitiendo mientras lo hace, que el asesino de Layo está justo aquí antes que él, un hombre que es el asesino de su padre y el esposo de su madre, un hombre que vino viendo pero se irá ciego.
Entra Creonte, preguntando a la gente que lo rodea si es cierto que Edipo lo acusó calumniosamente. El Coro intenta mediar, pero Edipo aparece y acusa a Creonte de traición. Yocasta y el Coro le ruegan a Edipo que tenga la mente abierta: Edipo cede de mala gana y permite que Creonte se vaya. Jocasta le pregunta a Edipo por qué está tan molesto y él le dice lo que profetizó Tiresias. Yocasta lo consuela diciéndole que no hay verdad en los oráculos ni en los profetas, y que ella tiene pruebas. Hace mucho tiempo, un oráculo le dijo a Layo que su propio hijo lo mataría y, como resultado, él y Yocasta entregaron su hijo pequeño a un pastor para que lo dejara en la ladera de una colina para que muriera con un alfiler en los tobillos. Sin embargo, Layo fue asesinado por ladrones, no por su propio hijo, prueba de que el oráculo estaba equivocado. Pero algo en su historia inquieta a Edipo; ella dijo que Layo fue asesinado en un lugar donde se unen tres caminos, y esto le recuerda a Edipo un incidente de su pasado, cuando mató a un extraño en un lugar donde se unían tres caminos. Él le pide que describa a Layo, y su descripción coincide con su memoria. Sin embargo, Jocasta le dice que el único testigo de la muerte de Layo, un pastor, juró que cinco ladrones lo mataron. Edipo convoca a este testigo.
Mientras esperan a que llegue el hombre, Yocasta le pregunta a Edipo por qué parece tan preocupado. Edipo le cuenta la historia de su pasado. Una vez, cuando era joven, un hombre que conoció le dijo que no era el hijo de su padre. Preguntó a sus padres al respecto y ellos lo negaron. Aún así le preocupó, y finalmente fue a un oráculo para determinar su verdadero linaje. El oráculo luego le dijo que mataría a su padre y se casaría con su madre. Esta profecía asustó tanto a Edipo que dejó su ciudad natal y nunca regresó. En su viaje, se encontró con un hombre altivo en una encrucijada y lo mató después de sufrir un insulto. Edipo teme que el extraño al que mató sea Layo. Si este es el caso, Edipo será desterrado para siempre tanto de Tebas (el castigo que juró por el asesino de Layo) como de Corinto, su ciudad natal. Si este testigo presencial jura que los ladrones mataron a Layo, entonces Edipo está exonerado. Ora para que el testigo lo libere de la culpa y del destierro. Edipo y Yocasta entran al palacio para esperarlo.
Yocasta regresa del palacio, camino de los santos templos para rezar por Edipo. Llega un mensajero de Corinto con la noticia de que el padre de Edipo, Polibo, ha muerto. Regocijada, Jocasta envía a buscar a Edipo, contenta de tener aún más pruebas de la inutilidad de los oráculos. Edipo se regocija, pero luego afirma que todavía tiene miedo del resto de la profecía del oráculo: que se casará con su madre. El mensajero le asegura que no tiene por qué temer acercarse a Corinto, ya que Merope, su madre, no es realmente su madre y, además, Polybus tampoco era su padre. Aturdido, Edipo le pregunta cómo llegó a saber esto. El mensajero responde que hace años un hombre le dio un bebé y entregó este bebé al rey y la reina de Corinto, un bebé que se convertiría en el Rey Edipo. La herida en los tobillos de Edipo es un testimonio de la verdad de su historia, porque los pies del bebé habían sido perforados por los tobillos. Edipo pregunta al mensajero quién le dio el bebé, y él responde que fue uno de los sirvientes de Layo. Edipo envía a sus hombres a buscar a este sirviente. El mensajero sugiere que Yocasta debería poder ayudar a identificar al sirviente y ayudar a desvelar la verdadera historia del nacimiento de Edipo. De repente, comprendiendo la terrible verdad, Yocasta le ruega a Edipo que no continúe con su investigación. Edipo responde que juró desentrañar este misterio y que cumplirá su palabra. Jocasta sale al palacio.
Edipo vuelve a jurar que descubrirá este secreto, sin importar cuán vil sea la respuesta. El Coro siente que algo malo está a punto de suceder y se une al grito de Yocasta para suplicar que el misterio no se resuelva. Los hombres de Edipo conducen a un viejo pastor, que tiene miedo de responder a las preguntas de Edipo. Pero finalmente le dice a Edipo la verdad. De hecho, le dio al mensajero un niño, y ese niño era el hijo de Layo, el mismo hijo que Jocasta y Layo dejaron en la ladera de una colina para morir debido a la profecía del oráculo.
Finalmente, la verdad es clara: devastado, Edipo sale al palacio. Un mensajero revela que agarró una espada y buscó a Yocasta con la intención de matarla. Sin embargo, al entrar en su habitación, descubre que ella se ha ahorcado. Él toma los broches de oro de su vestido y le saca los ojos. Aparece en el escenario de nuevo, la sangre mana de sus ojos ahora ciegos. Grita que él, que ha visto y hecho cosas tan viles, nunca volverá a ver. Le ruega al Coro que lo mate. Creonte entra, habiendo escuchado toda la historia, y le ruega a Edipo que entre, donde no lo verán. Edipo le ruega que le deje salir de la ciudad, y Creonte le dice que primero debe consultar a Apolo. Edipo le dice que el destierro fue el castigo que declaró para el asesino de Layo, y Creonte está de acuerdo con él. Sin embargo, antes de irse para siempre, Edipo pide ver a sus hijas y le ruega a Creonte que las cuide. Luego se llevan a Edipo, mientras que Creonte y las niñas regresan al palacio. El Coro, solo, lamenta el trágico destino de Edipo y su linaje condenado.