El poema épico de Milton comienza en el lago ardiente del infierno, donde Satanás y su ejército de ángeles caídos se encuentran encadenados. Satanás y su teniente Belcebú se levantan del lago y les gritan a los demás que se levanten y se unan a ellos. Suena música y ondea pancartas mientras el ejército de ángeles rebeldes se pone en evidencia, atormentado y derrotado pero fiel a su general. Crean un templo grande y terrible, encaramado en la cima de un volcán, y Satanás convoca un consejo allí para decidir su curso de acción.
Los ángeles caídos dan varias sugerencias. Finalmente, Beelzebub sugiere que lleven la batalla a un nuevo campo de batalla, un lugar llamado tierra donde, se rumorea, Dios ha creado un nuevo ser llamado hombre. El hombre no es tan poderoso como los ángeles, pero es el favorito elegido por Dios entre sus creaciones. Beelzebub sugiere que busquen venganza contra Dios seduciendo al hombre a su lado corrupto. Satanás se ofrece como voluntario para explorar este nuevo lugar él mismo y averiguar más sobre el hombre para que pueda corromperlo. Su ejército caído está de acuerdo unánimemente golpeando sus espadas.
Satanás se dirige a las puertas del infierno, custodiado por su hija, Sin, y su horrible hijo, la muerte. Sin accede a abrirle las puertas a su creador (y violador), sabiendo que ella lo seguirá y reinará con él en cualquier reino que conquiste. Satanás luego viaja a través del caos y finalmente llega a la tierra, conectado al cielo por una cadena de oro.
Dios es testigo de todo esto y señala el viaje de Satanás hacia su Hijo. Dios le dice a su Hijo que, de hecho, Satanás corromperá la creación favorita de Dios, el hombre. Su Hijo ofrece morir de muerte mortal para devolver al hombre a la gracia y la luz de Dios. Dios está de acuerdo y dice cómo su Hijo nacerá de una virgen. Dios entonces hace de su Hijo el rey del hombre, hijo tanto del hombre como de Dios.
Mientras tanto, Satanás se disfraza de hermoso querubín para pasar por alto al ángel Uriel que guarda la tierra. Uriel está impresionado de que un ángel vendría desde el cielo para presenciar la creación de Dios, y señala el Jardín del Edén a Satanás. Satanás se abre camino hacia el Huerto y está asombrado por la belleza del Edén y de la hermosa pareja de Adán y Eva. Por un momento, lamenta profundamente su caída en desgracia. Sin embargo, este sentimiento pronto se convierte en odio.
Uriel, sin embargo, se ha dado cuenta de que Satanás lo ha engañado y se lo cuenta al ángel Gabriel. Gabriel encuentra a Satanás en el jardín y lo despide.
Dios, viendo cómo van las cosas, envía a Rafael a advertir a Adán y Eva sobre Satanás. Rafael baja al jardín y Adán y Eva lo invitan a cenar. Mientras está allí, narra cómo Satanás vino a caer y la batalla subsiguiente que se llevó a cabo en el cielo. El primer pecado de Satanás fue el orgullo, cuando se opuso al hecho de que tenía que inclinarse ante el Hijo. Satanás era uno de los ángeles más importantes del cielo y no entendía por qué debía inclinarse. Satanás convocó un concilio y convenció a muchos de los ángeles que estaban debajo de él para que se unieran a la lucha contra Dios.
Se produjo una tremenda batalla cósmica de tres días entre las fuerzas de Satanás y las fuerzas de Dios. El primer día, las fuerzas de Satanás fueron rechazadas por el ejército dirigido por los arcángeles Miguel y Gabriel. El segundo día, Satanás pareció ganar terreno construyendo artillería, literalmente cañones, y volviéndolos contra las buenas fuerzas. Al tercer día, sin embargo, el Hijo enfrentó al ejército de Satanás solo y rápidamente se retiraron, cayeron por un agujero en la estructura del cielo y cayeron en cascada al infierno.
Esta es la razón, explica Rafael, por la que Dios creó al hombre: para reemplazar el espacio vacío que los ángeles caídos dejaron en el cielo. Rafael luego cuenta cómo Dios creó al hombre y todo el universo en siete días. El mismo Adán recuerda el momento en que fue creado y, también, cómo llegó a pedirle a Dios una compañera, Eva. Rafael se va.
A la mañana siguiente, Eva insiste en trabajar por separado de Adán. Satanás, en forma de serpiente, la encuentra trabajando sola y comienza a halagarla. Eva le pregunta dónde aprendió a hablar y Satanás le muestra el árbol del conocimiento. Aunque Eva sabe que este era el único árbol del que Dios había prohibido que comieran, Satanás le dice que esto es solo porque Dios sabe que ella misma se convertirá en una diosa. Eva come el fruto y luego decide compartirlo con Adán.
Adán, claramente, está molesto porque Eva desobedeció a Dios, pero no puede imaginar una vida sin ella, así que también se come la manzana. Ambos, entonces, sacian su lujuria recién nacida en los arbustos y se despiertan avergonzados, sabiendo ahora la diferencia entre el bien y el mal (y, por tanto, pudiendo elegir el mal). Pasan la tarde culpándose mutuamente por su caída.
Dios envía al Hijo para juzgar a las dos criaturas desobedientes. El Hijo condena a Eva, y a toda la humanidad, a partos dolorosos y a la sumisión a su marido. Condena a Adán a una vida de dolorosa batalla con la naturaleza y trabajo duro para obtener comida del suelo. Él condena a la serpiente a siempre gatear por el suelo sobre su vientre, siempre al pie de los hijos de Eva.
Mientras tanto, Satanás regresa victorioso al infierno. En el camino, se encuentra con Sin y Death, que han construido un puente del infierno a la tierra, a la humanidad, sobre la que ahora reinarán. Cuando Satanás llega al infierno, sin embargo, encuentra a sus compatriotas caídos no vitoreando como él había deseado, sino silbando. La razón detrás del horrible silbido pronto se aclara: todos los ángeles caídos se están transformando en horribles monstruos y terribles reptiles. Incluso Satanás se convierte en una serpiente horrible.
Adán y Eva, después de culparse amargamente el uno al otro, finalmente deciden volverse a Dios y pedir perdón. Dios los escucha y está de acuerdo con su Hijo en que no perderá a la humanidad por completo a causa del pecado, la muerte y Satanás. En cambio, enviará a su hijo como hombre a la tierra para sacrificarse y, al hacerlo, conquistar la trinidad maligna.
Michael es enviado por Dios para escoltar a Adán y Eva fuera del Jardín. Sin embargo, antes de hacerlo, le dice a Adán lo que será de la humanidad hasta que el Hijo descienda a la tierra. La historia de la humanidad (en realidad, la historia del pueblo judío como se narra en la Biblia hebrea) será una serie de caídas de la gracia y aceptación por parte de Dios, desde Noé y el Diluvio hasta el exilio babilónico del pueblo judío.
Adán está agradecido de que el Hijo descenderá y rectificará lo que él y Eva hicieron mal. Él toma la mano de Eve mientras son escoltados fuera del jardín.