Oroonoko narra la historia del príncipe africano Orinoco y su amada esposa Imoinda, quienes son capturados por los británicos y llevados a Surinam como esclavos. La historia se desarrolla principalmente en este lugar de la costa norte de América del Sur durante la década de 1640, justo antes de que los ingleses entregaran la colonia a los holandeses.
Una joven inglesa, la narradora anónima, reside en Parham Plantation esperando ser transportada de regreso a Inglaterra. Es hija del nuevo vicegobernador, quien lamentablemente falleció durante el viaje de la familia para asumir su nuevo cargo. Durante su espera, tiene la oportunidad de conocer y entablar amistad con el príncipe Oroonoko y su encantadora esposa, Imoinda. Sin embargo, antes de introducir al personaje principal, el narrador brinda grandes detalles sobre la colonia y los habitantes, presentando primero una lista de aves multicolores, miríadas de insectos, flora de gran colorido y fauna exótica, y luego un relato casi antropológico de los nativos con quienes el comercio británico y que al narrador le parecen tan inocentes como Adán y Eva en «el primer estado de inocencia, antes de que el hombre supiera pecar». Los británicos, insiste, viven felices con los nativos. Debido a su gran número, los colonos no pueden esclavizarlos y, por lo tanto, deben buscar esclavos en otra parte para trabajar en las plantaciones de azúcar, es decir, miran hacia África.
Después de su visión general de Surinam, la narradora cambia el escenario a Coramantien (hoy Ghana) en la costa oeste de África, donde la protagonista Orinoco está a punto de conocer a Imoinda, la hija del general que acaba de morir salvando la vida de Orinoco. El rey de Coramantien, que es el abuelo de Orinoco de 100 años, también se ha enamorado de la joven y hermosa niña y ha vencido a Orinoco enviándole el velo real, un regalo que Imoinda no puede rechazar y que significa que ahora es la esposa del rey. Pasará el resto de sus días encerrada en el otan, o el serrallo real, que solo el rey puede visitar. Oroonoko, sin embargo, irrumpe en el otan con la ayuda de su buen amigo Aboan, quien mantiene a una de las esposas mayores del rey llamada Onahal ocupada haciendo el amor. El rey lo atrapa y Orinoco huye. Aunque Imoinda es vendida como esclava, el rey informa más tarde a Oroonoko que ha sido ejecutada con honores.
Mientras tanto, los británicos llegan a Coramantien para comerciar con los cautivos de guerra que Oroonoko vende como esclavos. El capitán invita al príncipe y a sus amigos a abordar su barco como invitado, pero luego los sorprende y los lleva cautivos. Poco después le promete a Oroonoko su libertad, cuando él y sus amigos se niegan a comer, pero no cumple esta promesa. A la llegada del barco a Surinam, Oroonoko es vendido al capataz afable e ingenioso de Parham Plantation que lo conoce, el Sr. Trefry. En este punto, Oroonoko se encuentra con el narrador. Ella y Trefry aseguran al príncipe que tan pronto como el señor gobernador Willoughby llegue a Surinam, será puesto en libertad.
Debido a su alto estatus social, educación superior y apariencia física espectacular, Oroonoko nunca es enviado a trabajar. Vive lejos de los otros esclavos en la casa de la plantación. Un día, mientras camina con Trefry, ve a Imoinda. Los amantes caen felices en los brazos del otro y casi instantáneamente se casan. Pronto Imoinda queda embarazada.
En este punto, Oroonoko, que desea desesperadamente que su hijo no nazca esclavo, se preocupa aún más por su condición de esclavo a pesar de las renovadas promesas de Trefry y el narrador de que todo estará bien cuando llegue el gobernador. Intentan distraerlo con la caza, la pesca y un viaje a una aldea nativa. Oroonoko es un cazador campeón que mata a dos tigres sin ayuda, además de lograr agarrarse a una caña de pescar incluso cuando una anguila eléctrica lo deja inconsciente. Aunque la aldea nativa proporciona distracción (y otro medio para que Behn proporcione información cultural sobre los nativos en esta región), Orinoco incita a una revuelta de esclavos con los otros esclavos de la plantación. Se escapan la noche del domingo cuando los blancos están borrachos, pero dejan un rastro que es fácil de seguir porque tienen que quemar la maleza frente a ellos. El plan es establecer una nueva comunidad cerca de la costa y encontrar un barco en el que regresar a África. Mientras tanto, la narradora huye a un lugar seguro, pero luego obtiene un relato de primera mano de los hechos.
El vicegobernador Byam negocia con Orinoco la rendición y le promete amnistía. Una vez más, le asegura a Orinoco que él y su familia serán liberados y devueltos a África. No es de extrañar, sin embargo, que Byam miente una vez más a Orinoco y ve que es azotado brutalmente, con pimienta en sus heridas, tan pronto como se rinde. El desanimado Oroonoko se da cuenta de que ahora nunca será libre y que su hijo nacerá en cautiverio. Le informa a Imoinda que ha decidido matarla honorablemente, vengarse de Byam y luego suicidarse. Ella agradece a su esposo por permitirle morir con dignidad, y él le corta el cuello y le quita la cara con el cuchillo. Pero Oroonoko se postra de dolor y nunca puede generar suficiente energía para perseguir a Byam. Hundido cada vez más en la depresión, espera ocho días junto al cuerpo de su esposa muerta hasta que el hedor lleva a los hombres de Byam al lugar, donde inmediatamente se dispusieron a matarlo. Finalmente, Oroonoko se para estoicamente fumando su pipa mientras le cortan la nariz, las orejas y una pierna. Luego cae muerto y cortan su cuerpo antes de deshacerse de él.