John Ray, Jr., Ph.D. escribe en un prólogo que Humbert Humbert, autor del siguiente manuscrito, titulado «Lolita, o la confesión de un hombre viudo blanco», murió en la cárcel justo antes de que comenzara su juicio en 1952.
Humbert narra a continuación. Detalla su infancia europea y su experiencia como académico y relata su trágico amor infantil por Annabel Leigh, cuya muerte traumatizó a Humbert. Humbert se siente ahora obsesivamente atraído por las «ninfas», jóvenes que poseen un misterioso poder seductor.
Después de recorrer algunas instituciones psiquiátricas y realizar trabajos esporádicos como escritor, Humbert aterriza en la ciudad de Ramsdale, en Nueva Inglaterra. Él toma una habitación en la casa de la viuda Charlotte Haze porque su hermosa hija, Lolita, le recuerda a Annabel. Humbert desea y coquetea con Lolita, pero tiene miedo de hacer cualquier cosa para que la repulsiva Haze, que quiere a Humbert, descubra la pedofilia de su inquilino. Lolita se va a un campamento de verano y Humbert se casa a regañadientes con Haze, ya que es su única oportunidad de mantener a Lolita en su vida.
Humbert juega con la idea de matar a Haze, pero no puede hacerlo. Ella descubre su diario, lleno de anotaciones sobre su amor por Lolita y su odio por ella, y le dice que se marcha. Sin embargo, inmediatamente es atropellada por un automóvil y Humbert recoge a Lolita en el campamento. Finalmente, da la noticia de la muerte de su madre y, en un hotel llamado The Enchanted Hunter, tienen relaciones sexuales por primera vez. Un hombre extraño parece interesarse mucho en ellos.
Humbert y Lolita conducen por Estados Unidos durante un año. Humbert amenaza con poner a Lolita en un orfanato si no cumple con sus demandas sexuales. Humbert consigue un trabajo en Beardsley College e inscribe a Lolita en la escuela de niñas allí. El deseo de Lolita de socializar con niños tensa su relación con Humbert, y finalmente acepta dejarla participar en una obra de teatro escolar llamada «Los cazadores encantados».
Humbert sospecha que Lolita es infiel y parten para otro viaje por carretera. Un hombre que se parece a un pariente de Humbert llamado Trapp parece estar siguiéndolos, y Lolita parece estar en contacto con él. Cuando Lolita se enferma y la llevan al consultorio de un médico, se la lleva el hombre que se parece a Trapp. Humbert intenta encontrarla durante los próximos dos años, pero sin éxito. Se relaciona con una mujer llamada Rita durante dos años hasta que recibe una carta de Lolita, ahora casada, embarazada y pidiendo dinero.
Humbert planea matar al marido de Lolita, pero cuando los visita, descubre que su secuestradora era en realidad Clare Quilty, una dramaturga de la que Lolita estaba enamorada. Cuando ella se negó a participar en sus películas de pornografía infantil, él la rechazó. Lolita rechaza la invitación de Humbert para vivir con él y se va con el corazón roto.
Humbert descubre dónde vive Quilty y, después de hablar con Quilty y dispararle varias veces, lo mata. Humbert es arrestado y encarcelado, donde termina sus memorias. Como aprendimos del prólogo, murió poco después en cautiverio, y Lolita murió mientras daba a luz esa Navidad.