Leonardo DiCaprio es un actor estadounidense que ya se había transformado de un ídolo adolescente a un nombre familiar antes de protagonizar la película de Martin Scorsese. Shutter Island (2010). Scorsese también había trabajado con DiCaprio cuatro años antes mientras hacía Los difuntos (2006). DiCaprio interpreta a Teddy Daniels, un hombre que lucha por aceptar un trauma pasado que involucra a su ex esposa fallecida. DiCaprio protagonizó un papel similar en Christopher Nolan Comienzo (2010), publicado el mismo año que Shutter Island.
Mark Ruffalo es un actor y productor estadounidense que interpreta a Chuck Aule, el socio de Teddy que luego se revela como su psiquiatra. Ruffalo recibió grandes elogios por primera vez después de protagonizar el drama de Kenneth Lonergan Usted puede contar conmigo (2000), y obtuvo un mayor reconocimiento por interpretar a Bruce Banner / The Hulk en las películas de Marvel Cinematic Universe. Ha sido nominado a un premio de la Academia en tres ocasiones.
Ben Kingsley es un actor británico que interpreta al Dr. John Crawley. Kingsley comenzó a actuar en el escenario británico y ganó fama mundial por interpretar a Mohandas Gandhi en Richard Attenborough. Gandhi (1982), papel por el que ganó el Oscar al Mejor Actor. Shutter Island sigue siendo su única colaboración con Martin Scorsese hasta la fecha.
Max von Sydow es un actor sueco que originalmente se hizo famoso por sus numerosas colaboraciones con el director Ingmar Bergman, quien eligió por primera vez al actor en la película de 1957. El séptimo sello. Sydow más tarde protagonizó películas de Hollywood como la de John Huston. La carta del Kremlin (1970) y William Friedkin El exorcista (1973).
Michelle Williams es una actriz estadounidense que se hizo conocida por su papel de Jen Lindley en el torrente de Dawson antes de instalarse en una carrera interpretando papeles en películas independientes a pequeña escala. Williams obtuvo su primera nominación al Oscar por su papel de Alma Del Mar en Ang Lee’s Secreto en la montaña (2005) antes de interpretar a Dolores Chanal en Martin Scorsese Shutter Island.