Aunque muy existencialista en sus caracterizaciones, Waiting for Godot trata principalmente de esperanza. La obra gira en torno a Vladimir y Estragon y su lamentable espera a que llegue la esperanza. En varios momentos de la obra, la esperanza se construye como una forma de salvación, en los personajes de Pozzo y Lucky, o incluso como la muerte. El tema de la obra se convierte rápidamente en un ejemplo de cómo pasar el tiempo en una situación que no ofrece esperanzas. Así, el tema de la obra se establece desde el principio:
Estragon: No se puede hacer nada.
Vladimir: Estoy empezando a aceptar esa opinión.
Aunque la frase se usa aquí en relación con las botas de Estragon, Vladimir también la usa más tarde con respecto a su sombrero. Esencialmente describe la desesperanza de sus vidas.
Un resultado directo de esta desesperanza es la lucha diaria por pasar el tiempo. Así, la mayor parte del juego se dedica a idear juegos que les ayuden a pasar el tiempo. Este deseo mutuo también aborda la cuestión de por qué permanecen juntos. Tanto Vladimir como Estragon admiten ser más felices cuando están separados. Una de las principales razones por las que continúan su relación es que se necesitan el uno al otro para pasar el tiempo. Después de que Pozzo y Lucky se van por primera vez comentan:
V: Eso pasó el tiempo.
E: Habría pasado en cualquier caso.
Y más tarde, cuando Estragon vuelve a encontrar sus botas:
V: ¿Qué hay de probarlos?
E: Lo he intentado todo.
V: No, me refiero a las botas.
E: ¿Sería bueno eso?
V: Pasaría el tiempo. Te lo aseguro, sería una ocupación.
Dado que pasar el tiempo es su ocupación mutua, Estragon lucha por encontrar juegos que los ayuden a lograr su objetivo. Por lo tanto, se dedican a insultarse unos a otros y a hacerse preguntas.
La dificultad para Beckett de mantener un diálogo en funcionamiento durante tanto tiempo se supera haciendo que sus personajes se olviden de todo. Estragon no puede recordar nada más allá de lo que se dijo inmediatamente antes de sus líneas. Vladimir, aunque posee mejor memoria, desconfía de lo que recuerda. Y dado que Vladimir no puede confiar en Estragon para recordarle cosas, él también existe en un estado de olvido.
Otra segunda razón por la que están juntos surge del existencialismo de su olvido. Como Estragon no puede recordar nada, necesita que Vladimir le cuente su historia. Es como si Vladimir estuviera estableciendo la identidad de Estragon recordándolo por él. Estragon también sirve como un recordatorio para Vladimir de todas las cosas que han hecho juntos. Así, ambos hombres sirven para recordarle al otro hombre su propia existencia. Esto es necesario ya que nadie más en la obra los recuerda:
Vladimir: Nos conocimos ayer. (Silencio) ¿No te acuerdas?
Pozzo: No recuerdo haber conocido a nadie ayer. Pero mañana no recordaré haber conocido a nadie hoy. Así que no cuentes conmigo para iluminarte.
Luego pasa lo mismo con el niño que asegura no haberlos visto nunca antes. Esta falta de seguridad sobre su propia existencia hace que sea aún más necesario que se recuerden el uno al otro.
Estragon y Vladimir no solo están hablando para pasar el tiempo, sino también para evitar las voces que surgen del silencio. Los héroes de Beckett en otras obras también son asaltados constantemente por voces que surgen del silencio, por lo que esta es una continuación de un tema que el autor usa con frecuencia:
E: Mientras tanto tratemos de conversar con calma, ya que somos incapaces de callar.
V: Tienes razón, somos inagotables.
E: Es para que no pensemos.
V: Tenemos esa excusa.
E: Es para que no escuchemos.
V: Tenemos nuestras razones.
E: Todas las voces muertas.
V: Hacen ruido como alas.
E: Como hojas.
V: Como arena.
E: Como hojas.
Silencio.
V: Todos hablan a la vez.
E: Cada uno para sí mismo.
Silencio.
V: Más bien susurran.
E: Susurran.
V: Murmuran.
E: El susurro.
Silencio.
V: ¿Qué dicen?
E: Hablan de sus vidas.
V: Haber vivido no les basta.
E: Tienen que hablar de eso.
V: Estar muerto no es suficiente para ellos.
E: No es suficiente.
Silencio.
V: Hacen ruido como plumas.
E: Como hojas.
V: Como cenizas.
E: Como hojas.
Silencio prolongado.
V: ¡Di algo!
Una de las preguntas que debe responderse es por qué los vagabundos están sufriendo en primer lugar. Esto solo puede responderse mediante el concepto de pecado original. Nacer es ser pecador y, por tanto, el hombre está condenado a sufrir. La única forma de escapar del sufrimiento es arrepentirse o morir. Así, Vladimir recuerda a los ladrones crucificados con Cristo en el primer acto:
V: Uno de los ladrones se salvó. Es un porcentaje razonable. (Pausa.) Gogo.
E: ¿Qué?
V: Supongamos que nos arrepentimos.
E: ¿Arrepentido de qué?
V: Oh. . . (Reflexiona.) No tendríamos que entrar en detalles.
E: ¿Nuestro nacer?
Al no arrepentirse, se sientan y esperan que Godot venga y los salve. Mientras tanto, contemplan el suicidio como otra forma de escapar de su desesperanza. Estragon quiere que se cuelguen del árbol, pero tanto él como Vladimir encuentran que sería demasiado arriesgado. Esta apatía, que es el resultado de su edad, los lleva a recordar un momento en que Estragon casi logró suicidarse:
E: ¿Recuerda el día en que me arrojé al Ródano?
V: Estábamos vendiendo uvas.
E: Me sacaste.
V: Eso está todo muerto y enterrado.
E: Mi ropa se secó al sol.
V: No es bueno recordar eso. Vamos.
Se cree que Beckett dijo que el nombre Godot proviene del francés «godillot», que significa bota militar. Beckett luchó en la guerra, por lo que pasar largos períodos de tiempo esperando que llegaran los mensajes habría sido algo común para él. Es casi seguro que la interpretación más común de que podría significar «Dios» es incorrecta. Beckett aparentemente declaró que si hubiera querido decir «Dios», habría escrito «Dios».
El concepto del paso del tiempo conduce a una ironía generalizada. Cada minuto de espera acerca la muerte un paso más a los personajes y hace menos probable la llegada de Godot. El paso del tiempo se evidencia en el árbol al que le han salido hojas, posiblemente indicando un cambio de estaciones. Pozzo y Lucky también se transforman con el tiempo, ya que Pozzo se queda ciego y Lucky se queda mudo.
Hay numerosas interpretaciones de Esperando a Godot y algunas se describen aquí:
Las interpretaciones religiosas postulan a Vladimir y Estragon como la humanidad que espera el esquivo regreso de un salvador. Una extensión de esto convierte a Pozzo en el Papa y a Lucky en los fieles. Los fieles son entonces vistos como una clave de Dios interrumpida por la intolerancia humana. El árbol retorcido puede representar alternativamente el árbol de la muerte, el árbol de la vida, el árbol de Judas o el árbol del conocimiento.
También abundan las interpretaciones políticas. Algunos críticos sostienen que la relación entre Pozzo y Lucky es la de un capitalista con su trabajo. Esta interpretación marxista es comprensible dado que en el segundo acto Pozzo está ciego a lo que sucede a su alrededor y Lucky se queda mudo para protestar por su trato. La obra también se ha entendido como una alegoría de las relaciones franco-alemanas.
Una interpretación interesante sostiene que Lucky recibe su nombre porque tiene suerte en el contexto de la obra. Dado que la mayor parte del juego se pasa tratando de encontrar cosas que hacer para pasar el tiempo, Lucky tiene suerte porque sus acciones están determinadas absolutamente por Pozzo. Pozzo, por otro lado, tiene mala suerte porque no solo necesita pasar su propio tiempo, sino que debe encontrar cosas que Lucky pueda hacer.