Uno de los temas más fuertes de Signo de los Cuatro es la superficialidad de la riqueza y la destrucción que puede llegar a través de ella. Este tema surge una y otra vez en Signo de los cuatro, ya que el tesoro de Agra afecta directa y negativamente a casi todos. En el transcurso de la historia, el emisario del jeque y Bartholomew son asesinados por el tesoro, Tonga muere mientras huía con él y Small es condenado a cadena perpetua. Además, tanto Thaddeus como su padre pasaron sus vidas constantemente paranoicos con los hombres con patas de palo y con los extraños en general. El tesoro de Agra incluso proporciona un «conflicto romántico» para el Dr. Watson, quien siente que no puede casarse con la señorita Morstan por temor a que parezca estar detrás de su dinero.
Doyle, como muchos otros escritores de misterio, hace uso de una técnica de escritura que puede considerarse como un «mal invisible»: el fenómeno de los actos delictivos cometidos por agentes desconocidos / invisibles. Doyle juega con el miedo a lo desconocido en gran medida en el transcurso de la historia; de hecho, el «signo de los cuatro» en sí mismo tiene connotaciones misteriosas y odiosas. Además, el hecho de que Bartolomé fue asesinado en una habitación cerrada sirve para aumentar la tensión en torno a la idea de los «asesinos invisibles».
El tema del «regreso», ya sea literal o figurativamente, prevalece en Signo de los cuatro. El propósito de este tema es realzar la importancia que rodea al tesoro de Agra. A lo largo de la historia, la aparición del tesoro provoca un cambio directo y, a menudo, trágico en la vida de los personajes. Por esto, es importante que la remoción del tesoro provoque que los personajes regresen a su posición anterior. En el caso de Small, un convicto, la reaparición del tesoro lo lleva por un camino que termina en asesinato; con la remoción del tesoro, vuelve a ser prisionero. Mary Morstan es una joven encantadora con la que Watson contempla casarse. Sin embargo, con la perspectiva de que María se convierta en heredera, esta posibilidad se elimina. Cuando se descubre que el tesoro de Agra se ha ido, Mary vuelve a una posición en la que Watson puede proponer matrimonio cómodamente. Quizás el “regreso” más conmovedor es el del propio Holmes. Al comienzo de la historia, se le puede encontrar tomando cocaína. Este vicio se desvanece mientras prevalece el problema del tesoro de Agra, pero, tan pronto como se resuelve, Holmes vuelve a divagar.
Al principio, Mary piensa que la carta con el signo de los cuatro no tiene importancia, y se la trae para entregársela a Sherlock casi por capricho. La carta parece tener poco o ningún significado hasta que se convierte en la clave para resolver el caso. Algo similar ocurre cuando el trío entra en la casa del escritor de cartas. Desde el exterior, tiene un aspecto «lamentable» y está ruinoso, pero por dentro es una maravillosa cornucopia de artículos lujosos y costosos como jarrones orientales, pieles de tigre y una alfombra suave (100).
Aunque Watson inicialmente tiene reservas sobre su amor por Mary, finalmente se lo confiesa, superando su miedo después de que se revela que el tesoro de Agra está perdido. Su amor positivamente no puede ser contenido, ya que «eyaculó desde mi corazón» (143). Uno no puede evitar preguntarse si el autor no se estaba riendo un poco con este doble sentido.
Al escuchar que Watson y Mary están comprometidos, Holmes revela que temía tanto por la forma en que estaban interactuando. Aunque el lector, ya familiarizado con Holmes, ha llegado a comprender su carácter abrasivo, ahora se confirma que Holmes es un misántropo que no busca tanto el matrimonio o la compañía en particular. En cambio, está contento con su cocaína y su trabajo de detective (158).
A lo largo de las historias de Holmes, la policía de Scotland Yard recibe continuamente el crédito por los casos que resuelve Holmes, lo que le permite continuar su trabajo en relativo secreto. De hecho, en esta historia vemos que el perfil de Holmes se ha vuelto demasiado grande, ya que tiene que disfrazarse de anciano por temor a que la clase criminal lo reconozca con demasiada facilidad, y por lo tanto también gastar una broma a Watson y Jones. Por lo tanto, es beneficioso para Holmes cuando al final le da a Jones el crédito por el caso, ya que no es la gloria lo que busca Holmes, sino la aventura y los acertijos del caso.