Desayuno en Tiffany’s documenta la amistad de un año de un escritor de Nueva York, cuyo nombre nunca se menciona, con su vecina Holly Golightly. La historia se presenta como los recuerdos del escritor aproximadamente doce años después de la conclusión de la amistad. Recordando a Holly por una visita a otro viejo amigo, Joe Bell, que posee una fotografía de una talla africana que se parece a Holly, el narrador relata que él ocupó la misma casa de piedra rojiza del lado este superior que Holly hace más de diez años. Poco después de mudarse, se da cuenta de Holly una noche de verano cuando pierde su llave y llama a otro inquilino, IY Yunioshi, para que la deje entrar al edificio, causando una conmoción. La describe como algo menor de diecinueve años, delgada y elegantemente vestida con un corte de pelo juvenil. Cuando Holly comienza a llamar al narrador para que la deje entrar al edificio a altas horas de la noche, se siente intrigado. Le gusta observar a Holly en los restaurantes de moda y clubes nocturnos de la ciudad, y a menudo la ve alimentando a su gato sin nombre o tocando canciones country con su guitarra desde la ventana de la escalera de incendios. Incluso toma nota de su basura, que contiene numerosas cartas de amor de soldados extranjeros.
En septiembre, Holly visita el apartamento del narrador en medio de la noche después de que uno de sus amantes se vuelve vicioso en la cama. Los dos conversan y Holly revela que ha estado haciendo visitas semanales a Sally Tomato, una notoria gánster que está encarcelada en la prisión de Sing Sing. El abogado de Tomato, O’Shaughnessey, paga a Holly 100 dólares por visita para transmitir «el informe meteorológico», mensajes cifrados, entre los dos hombres. El narrador lee a Holly uno de sus cuentos, que ella encuentra poco interesante, y los dos se duermen en su cama. Ella se va abruptamente cuando él le pregunta por qué está llorando en medio de su sueño.
A pesar de este intercambio hostil, Holly y el narrador se reconcilian y ella lo invita a una fiesta en su apartamento. Allí, el narrador conoce a OJ Berman, un agente de Hollywood que relata la historia de sus intentos fallidos de convertir a Holly en la adolescente fugitiva a Holly en la estrella de cine. El narrador también conoce a Rusty Trawler, un millonario famoso por su accidentado pasado familiar que parece estar llevando a cabo una aventura con Holly, y Mag Wildwood, una excéntrica modelo que insulta a Holly y se desmaya en el piso de la sala. Holly está molesta con el narrador por no ver a Mag en casa de manera segura, pero continúa observando a Holly desde la distancia. Presta especial atención cuando Mag se muda al apartamento de Holly y, a menudo, ve a las dos mujeres salir del apartamento por las noches acompañadas por Rusty Trawler y José Yberra-Jaegar, un político brasileño con quien Mag está comprometida.
Holly y el narrador se reconcilian cuando él comparte con ella la emocionante noticia de que se ha publicado su primer cuento. Si bien ella siente que él debería ser más ambicioso comercialmente como escritor, no obstante lo lleva a celebrarlo. Los dos pasan un día en Central Park, donde intercambian historias sobre su infancia, y el narrador se da cuenta de que la historia de Holly es una invención. Más tarde roban máscaras de Halloween de Woolworth’s. Poco después, el narrador ve a Holly entrando en la biblioteca pública. Siguiéndola al interior, observa que ella está consultando libros sobre la política y la geografía de Brasil. A pesar de los engaños y secretos que parecen perturbar las relaciones de Holly con los demás, los dos se vuelven cercanos. En la víspera de Navidad, el narrador y Holly intercambian regalos: él le presenta una medalla de San Cristóbal de Tiffany’s, su punto de referencia favorito de Nueva York, y ella le da una jaula de pájaros antigua que sabía que él había admirado, haciéndole prometer que nunca lo hará. utilícelo para encarcelar a un «ser vivo».
El círculo íntimo de Holly se desmorona en febrero, cuando Mag sospecha que Holly tiene una aventura con José en un viaje grupal a los cayos de Florida. A su regreso, ella y el narrador discuten y ella sugiere que su escritura «no significa nada» y no se puede vender. Protector de su integridad artística y ofendido por el vulgar comercialismo de Holly, el narrador no habla con Holly hasta más tarde esa primavera, cuando la llegada de Doc Golightly despierta su simpatía por su antiguo amigo. Doc Golightly le pide ayuda al narrador con su búsqueda de Holly y le revela que es el marido de Holly. Él le cuenta al narrador la historia de su matrimonio en Tulip, Texas, que ocurrió cuando Holly tenía solo catorce años después de que ella y su hermano, Fred, escaparon de la cruel familia de acogida con la que fueron colocados tras la muerte de sus padres. Doc informa además al narrador que el verdadero nombre de Holly es Lulamae Barnes, y que ella se escapó de Doc y su familia extendida a pesar de su disposición a satisfacer sus demandas a menudo costosas. El narrador parece volver a unir a Doc y Holly con éxito, pero Doc regresa a Texas a la mañana siguiente.
Cuando el narrador lee que Rusty Trawler se ha casado con Mag Wildwood, corre a casa para decírselo a Holly. Encuentra el apartamento de Holly en un alboroto, el sonido de cristales rotos emana de detrás de la puerta principal. Junto a José y un médico, la narradora entra a su apartamento para ver a Holly enferma de dolor y rabia. José le revela al narrador que esa misma mañana, Holly recibió un telegrama informándole de la muerte de su hermano Fred en la guerra. Durante los próximos meses, el narrador observa a Holly transformarse en una hogareña doméstica mientras su romance con José domina su vida. Amuebla su apartamento, aprende a cocinar y gana peso. Durante una de sus comidas caseras, Holly le confiesa al narrador que está embarazada y que espera casarse con José y vivir con él en Brasil. Este deseo se hace realidad, y el 30 de septiembre, el narrador se siente abatido al saber que Holly se va a Brasil la semana siguiente. Ella lo invita a unirse a ella en un paseo a caballo por Central Park. La pareja disfruta de su paseo cuando el caballo del narrador es provocado deliberadamente por un grupo de jóvenes. El caballo galopa salvajemente hacia el tráfico de Nueva York y finalmente es detenido por Holly y un oficial de policía montada. El narrador se desmaya en estado de shock. Holly lo lleva de regreso a su apartamento y lo baña.
Sin embargo, pronto se ven interrumpidos por la intrusión de su vecina, Sapphia Spanella, que va acompañada de dos policías. Los oficiales arrestan a Holly por cargos de conspiración con Sally Tomato y O’Shaughnessy. El arresto se publica en todos los periódicos importantes y, con la excepción de OJ Berman, quien la contrata como un abogado de primer nivel, los amigos de la sociedad de Holly no están dispuestos a ayudarla. El narrador visita a Holly en el hospital, donde se está recuperando de un aborto espontáneo provocado por su vigorosa cabalgata el día del arresto. Le trae una carta de José, en la que le notifica que, debido a su reputación política, no está dispuesto a continuar su relación. Holly, molesta, le confía al narrador que, sin embargo, planea saltarse la fianza y escapar a Brasil. Ella le pide al narrador que la ayude a escapar.
Ese sábado, el narrador recoge algunas de las pertenencias de Holly, incluido su gato, y las lleva al bar de Joe, donde Holly está esperando. Joe llama a un taxi y el narrador acompaña a Holly en el camino. Le pide al conductor que se detenga en Spanish Harlem, donde deja a su gato en la calle. El narrador regaña a Holly, quien pronto se ve abrumada por el dolor y salta del taxi para buscar al gato, que no se encuentra por ningún lado. El narrador le promete a Holly que regresará al vecindario para buscar a su gato, y Holly se va. Si bien las autoridades pronto rastrean el vuelo de Holly a Río, la muerte de Sally Tomato en Sing Sing hace que su acusación sea innecesaria. Aparte de una sola postal de Buenos Aires, el narrador no vuelve a saber nada de Holly. Sin embargo, cumpliendo su promesa, encuentra al gato de Holly, ahora a salvo en casa en un apartamento de Spanish Harlem.