Hace siglos, cinco tribus africanas estaban en guerra entre sí por la posesión de un meteorito lleno de vibranio, el metal más fuerte del universo. Un guerrero ingiere una hierba en forma de corazón afectada por el vibranium y descubre que de repente se le otorgan poderes sobrehumanos. Se convierte en el primer Black Panther. Su primer logro es unir a todas las tribus menos una, formando la nueva nación de Wakanda. Usan el vibranium para convertirse en una superpotencia tecnológica, pero se aíslan y se esconden del resto del mundo pretendiendo ser una nación del tercer mundo.
En 1992, el rey T’Chaka visita a su hermano N’Jobu en Oakland, California, donde N’Jobu es un espía encubierto. T’Chaka acusa a N’Jobu de ayudar a un traficante de armas llamado Ulysses Klaue a atacar Wakanda y robar vibranium. El socio de N’Jobu, Zuri, confirma que las sospechas de TChaka son ciertas.
En el día presente; El hijo de T’Chaka, T’Challa, será coronado Rey después de la muerte de su padre. Él y Okoye, el líder de la guardia real de Dora Milaje, extraen a Nakia, la ex amante de T’Challa, de su asignación encubierta para que pueda asistir a su ceremonia de coronación junto con su hermana Shuri y su madre Ramonda. En la ceremonia, el líder de la tribu Jabari, M’Baku, desafía a T’Challa a un combate ritual por la corona. T’Challa derrota a M’Baku y lo convence de que sería mejor ceder en lugar de morir en combate.
Klaue y un estadounidense llamado Erik Stevens (también conocido como Killmonger) roban un artefacto de Wakanda hecho de vibranio de un museo en Londres. W’Kabi, el amigo de T’Challa y el amante de Okoye, insta a T’Challa a traer de vuelta a Klaue, vivo o muerto. T’Challa, Okoye y Nakia viajan a Busan en Corea del Sur, donde se enteran de que Klaue planea vender el artefacto allí a un agente de la CIA, Everett K. Ross. Se produce un tiroteo y Klaue intenta escapar, pero T’Challa lo atrapa, quien lo deja a regañadientes bajo la custodia de Ross. Klaue le dice al Agente Ross que Wakanda no es una nación del tercer mundo en absoluto, sino una superpotencia tecnológica. Pero antes de que puedan ir más lejos, Killmonger ataca su escondite y rescata a Klaue. Ross está gravemente herido y, en lugar de perseguir a Klaue, T’Challa lleva a Ross a Wakanda, donde su tecnología médica puede salvarlo.
Mientras Shuri cura a Ross, T’Challa se enfrenta a Zuri sobre N’Jobu. Zuri luego explica que, en la década de 1990, N’Jobu planeaba brindar tecnología de Wakandan a personas de ascendencia africana en todo el mundo para que pudieran derrocar a sus opresores con ella. Cuando T’Chaka arrestó a N’Jobu, N’Jobu atacó a Zuri, dejando a T’Chaka sin más remedio que matarlo. Le ordenó a Zuri que mintiera sobre lo sucedido y que dijera que N’Jobu simplemente había desaparecido. Sin embargo, dejaron atrás al hijo de N’Jobu, de quien T’Challa se da cuenta de que de hecho es Killmonger. Killmonger mata a Klaue y lleva su cuerpo a Wakanda, llevándolo ante los ancianos de la tribu. Revela su identidad como primo de T’Challa y presenta su reclamo al trono. Killmonger desafía a T’Challa a un combate ritual; mata a Zuri y luego derrota a T’Challa, arrojándolo sobre una cascada. Él ingiere la hierba en forma de corazón para obtener el poder de la Pantera Negra y luego ordena que el resto de las hierbas sean incineradas, pero Nakia se las arregla para extraer una última hierba primero. Killmonger cuenta con el apoyo de W’Kabi y su ejército, y se prepara para distribuir envíos de vibranium por todo el mundo.
Nakia, Shuri, Ramonda y Ross huyen a la tribu Jabari en busca de ayuda. Encuentran a un T’Challa en coma, que ha sido cuidado por la tribu Jabari a cambio de su benevolencia al salvar la vida de M’Baku. Sanada por la hierba de Nakia, T’Challa regresa a Wakanda para luchar contra Killmonger. Shuri, Nakia y Dora Milaje se unen a T’Challa y, enfrentados por Okoye, W’Kabi y su ejército se retiran. Luchando en la mina de vibranio, T’Challa logra apuñalar a Killmonger. Killmonger se niega a permitir que lo curen ya que preferiría morir como un hombre libre que vivir en una prisión.
T’Challa establece un centro de divulgación en el edificio en Oakland donde murió N’Jobu, que será supervisado por Nakia y Shuri. Tiene la intención de que el centro sea el primero de una serie de esfuerzos de Wakanda para ayudar a mejorar las comunidades empobrecidas de todo el mundo. T’Challa aparece ante las Naciones Unidas, revelando finalmente la verdadera identidad de Wakanda como superpotencia tecnológica.